キャッピング剤
オリゴヌクレオチドの化学合成は、ホスホロアミダイト法という固相合成法を用いるのが一般的です。ホスホロアミダイト法では、カップリング反応が完全に進行せず、未反応のヒドロキシ基が残ったまま次のステップに反応が進むと、目的とするオリゴヌクレオチドから一塩基だけ抜けた不完全長オリゴが生成されてしまうことがあります。そこで、未反応鎖 5'-OH 基をアセチル化することで伸長反応を防ぎます。
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特長
- ホスホロアミダイト法のキャッピング反応に使用可能
- 溶液および粉体中の水分含有量を適切に管理
- アセチル型キャッピング剤とホスホロアミダイト型キャッピング剤の2種類から選択可能
反応機構
無水酢酸によるキャッピング反応
EDCPによるキャッピング反応
キャッピング反応の課題
アセチルキャッピングの問題点
従来法である無水酢酸を用いたアセチルキャッピングでは、アデノシンやグアノシンの塩基部分に由来する不純物が生成する。これはアセチル化剤によるアミド基の交換反応や付加反応、置換反応が原因であり、精製によって除去が困難である 。また、UnyLinker™の二級水酸基との反応性が低いため、未キャップ化体由来の不純物も発生する。これらの副生成物は、核酸医薬品に含まれる目的物質由来不純物として分類・整理されており、その分析法の確立や不純物管理が課題である。
アデノシン由来の不純物の生成1)
グアノシン由来の不純物の生成2)
UnyLinker™ 二級水酸基の未キャップ化体由来の不純物の生成2)
ホスホロアミダイト型キャッピング剤
アセチルキャッピングの問題を解決するため、1994 年頃から無水酢酸に代わるさまざまなホスホロアミダイト型キャッピング剤が開発されてきた。以下にホスホロアミダイト型キャッピング剤の具体例を示す。これらのホスホロアミダイト型キャッピング剤により、アセチル化によるキャッピングで問題となっていた副反応による純度や反応収率の低下を防ぐことが可能となっている。
DDP3)
(Diethyl N,N-diisopropyl
phosphoramidite)
Lipocap4) (X=CH2)
高脂溶性
UniCap5) (X=O)
Cholesterol phosphoramidite6)
高脂溶性
EDCP
(Cyclic phosphoramidite)
高反応性
参考文献
- Rodriguez, A. A. et al. : Bioorg. Med. Chem. Lett., 26, 3268 (2016).
- Rodriguez, A. A. et al. : Bioorg. Med. Chem. Lett., 24, 3243 (2014).
- Yu, D. et al. : Tetrahedron Lett., 35, 8565 (1994).
- Natt, F. and Häner, R. : Tetrahedron, 53, 9629 (1997).
- Glen Report 17.13. UniCap Phosphoramidite, AN alternative to acetic anhydride capping
- Ren, Q., Osawa, T. and Obika, S : Tetrahedron., 150, 133774 (2024).
製品一覧
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ホスホロアミダイト型キャッピング剤
アセチル型キャッピング剤 (溶媒：アセトニトリル)
アセチル型キャッピング剤 (溶媒：THF 溶媒)
Glen Research 社 THF 溶媒 選択群①
Glen Research 社 THF 溶媒 選択群②
Glen Research 社 アセトニトリル溶媒
ChemGenes 社 THF 溶媒
ChemGenes 社 アセトニトリル溶媒
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