概要

α,β-不飽和カルボニル化合物を還元する場合には、以下の3種類の生成物が得られる可能性があります (図1)。この選択性の制御は、有機合成における重要な研究課題のひとつになっています。

1. カルボニル炭素がヒドリドの攻撃を受けてアリルアルコールAが生成する (1,2-還元)
2. 電子不足の二重結合がヒドリドの攻撃を受けて、飽和カルボニル化合物Bが生成する (1,4-還元)
3. 1,4-還元を受けた後、飽和カルボニル化合物Bがさらに還元を受けて飽和アルコールCが生成する。

1,2-還元

α,β-不飽和カルボニル化合物を選択的に1,2-還元する場合、単純な還元剤は使えません。例えば、2-シクロペンテン-1-オンを水素化ホウ素ナトリウム (NaBH₄) で還元すると、1,4-還元→カルボニルの還元で、ほぼ定量的にシクロペンタノールが得られます (図2)。 水素化リチウムアルミニウム (LAH) を用いた場合も、ほぼ同様の反応を起こします。以下、これまでに開発されている代表的な1,2-還元の方法をあげてみます。

Luche還元

NaBH₄の選択性を制御すべく、さまざまな添加剤が検討されています。 Li⁺、Cu⁺などの金属塩を添加した場合には、選択性に改善は見られませんが、Ni²⁺、Co²⁺の金属塩を添加すると、1,4-還元体であるシクロペンタノンが得られます。

一方、3価のランタノイド化合物、特にCeCl₃・7H₂Oを添加すれば、選択的な1,2-還元が起こります。この反応は発見者の名前を取って、Luche還元と呼ばれています (図2)。基質一般性も高く、反応時間も3～5分と短いことに加え、酸素や水分を気にすることないので使いやすいです。

ランタノイド金属塩は、NaBH₄のヒドリドとアルコキシ基の交換を促すといわれています (図3)。これによりハードな還元剤が系中に生成し、HSAB則により、1,2-付加が優先して起きるようになると考えられています。

NaBH₄-CaCl₂を用いる1,2-還元反応^1）

上記で用いるランタノイド化合物よりも扱いが簡便で、安価なCaCl₂を用いる1,2-還元が報告されています。論文中の基質においては、収率、選択性ともに高収率で1,2-還元体が得られています。MeOH溶媒中、基質にCaCl₂を加えて30分撹拌し、その後0℃で1時間反応させる操作です。

Wilkinson錯体-Ph₂SiH₂を用いる1,2-還元反応

シラン化合物-Wilkinson触媒の組み合わせは、いろいろな還元に有効です。β-ヨノンを還元する場合にPh₂SiH₂を用いると1,2-還元が進行します (図5)。一方、EtMe₂SiHを用いると1,4-還元が選択的に進行します。基質は限定されますが条件を使い分けることができる例です。

DIBALを用いる1,2-還元反応

ジイソブチルアルミニウムヒドリド (DIBAL) を用いると、1,2-還元が進行する事実はよく知られています。アルミニウムがルイス酸性を持つので、カルボニル酸素に配位した状態からヒドリド移動が起こると考えられています (図6)。

1,4-還元

Fe(CO)₅-OH- を用いる1,4-還元反応^2）

鉄ペンタカルボニルをKOHで処理すると、鉄ヒドリドが生成します。これはα,β-不飽和アルデヒド、ケトン、エステル、ラクトン、ニトリルを選択的に1,4-還元します。

反応は、二重結合へH-Feが不可逆付加することで始まり、続いてプロトン分解が起こります (図7)。この還元では、両方の水素は水由来です。関連する複核錯体NaHFe₂(CO)₈も類似の挙動を示しますが、異なる反応機構で進みます。しかし、これらの系はβ位に置換基を持つなど、反応点周りに立体障害がある基質には適用できません。

Bu₃SnH-Pd(0) を用いる1,4-還元反応^3）

パラジウム(0)触媒とトリブチルスズヒドリドの組み合わせは、1,4-還元を起こすことが報告されています。パラジウムヒドリドを経るような反応機構が考えられています (図8)。

Na₂S₂O₄を用いる1,4-還元反応^4）

二種類のカルボニル化合物を混合してNa₂S₂O₄で還元すると、1,4-還元体が選択的に得られることが報告されています。

Sm(0)を用いる1,4-還元反応^5）

金属サマリウム (2.2 equiv.)・ヨウ素 (1 equiv.)からメタノール中で調製される還元剤を、α,β-不飽和カルボニル、アミド、ニトリルと反応させると、1,4-還元体が得られることが報告されています。

Co(acac)₂-DIBALを用いる1,4-還元反応^6）

先述のように、DIBALのみを用いた場合には1,2-還元が進行しますが、Co(acac)₂を共存させると1,4-還元が高収率、選択的に進行するようになります。系中で生成するコバルトヒドリド種が活性種として働くと考えられています。

CuH-silaneを用いる1,4-還元反応^7）

銅ヒドリドトリフェニルホスフィンヘキサマー (Stryker試薬) を触媒として用い、ポリメチルヒドロシロキサン (PMHS) を加えることで1,4-還元が進行します。フッ素源でシリルを落とせば、ケトンに変換できますが、トラップされたシリルエノールエーテルをワンポットで連続的な反応に伏すことも期待できます。その他、CuF(PPh₃)₃・2EtOH)-PhMe₂SiH系でも1,4-還元が高収率、高選択的に進行します。^8）

まとめ

新旧の1,2還元と1,4還元についてまとめてみました。どれが一番いい方法なのか？については、基質、反応条件、コスト等々によって選択は変わってくるため、一概に言うことができませんが、ラボレベルで使いやすい反応は？となると、入手容易なもので簡便に実行できるものが良いと言えます。1,2-還元ではLuche還元とDIBAL、1,4-還元ではCo(acac)₂-DIBAL系か、もしくはCu-シラン系を使うのが良さそうです。もちろんこれ以外にも多数報告がありますので。興味のあるかたはぜひ調べてみてください。

参考文献

1. Oshima, K. et al. : Chem Lett., 20, 1847 (1991). doi:10.1246/cl.1991.1847
2. Noyori, R. et al. : J. Org. Chem., 37, 1542 (1972). doi:10.1021/jo00975a017
3. Keinan, E. : Tetrahedron Lett., 23, 477 (1982). doi:10.1016/S0040-4039(00)86866-5
4. Dhillon, R. S. et al. : Tetrahedron Lett., 36, 1107 (1995). doi:10.1016/0040-4039(94)02406-2
5. Yanada, R. et al. : Synlett, 5, 443 (1995). DOI: 10.1055/s-1995-5000
6. Ikeno, T. : Synlett, 1, 96 (1999). DOI: 10.1055/s-1999-2557
7. Lipshutz, B. H. et al. : Tetrahedron, 56, 2779 (2000). doi:10.1016/S0040-4020(00)00132-0
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関連リンク

• ルーシェ還元 Luche Reduction
• ストライカー試薬 Stryker's Reagent

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